Phenobarbital «Bichsel» solution injectable

Laboratorium Dr. G. Bichsel AG

Composition

Principe actif

Solution injectable 2 %: phénobarbital.

Solution injectable 10 %: phénobarbital sous forme de phénobarbital sodique.

Excipients

Solution injectable 2 %: éthanol 96 % 61 mg/ml, propylène glycol, eau pour préparations injectables

Solution injectable 10 %: éthanol 96 % 94 mg/ml, propylène glycol, eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable. Dose unitaire destinée à une application unique.

1 ampoule de phénobarbital 2 % (1 ml = 20 mg) contient: 20 mg de phénobarbital.

1 ampoule de phénobarbital 10 % (2 ml = 200 mg) contient: 219 mg de phénobarbital sodique (corresp. à 200 mg de phénobarbital).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l'état de mal épileptique chez l'adulte et l'enfant lorsque les benzodiazépines et/ou la phénytoine ne donnent pas le résultat escompté.

Traitement transitoire de l'épilepsie chez l'adulte et l'enfant pour remplacer le traitement oral lorsque la prise orale n'est pas possible.

Posologie/Mode d’emploi

Destiné à l'administration intramusculaire ou, dans des cas exceptionnels, à l'administration intraveineuse lente.

La posologie sera adaptée individuellement à chaque patient. Les recommandations sont les suivantes:

État de mal épileptique: adultes 200 – 600 mg; enfants 100 – 400 mg. L'effet maximal n'intervient que 30 min après l'application.

Traitement pour remplacer l'administration orale:

Adultes: 1 – 3 mg/kg de poids corporel;

Enfants: 3 – 4 mg/kg de poids corporel.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

L'application i.v. de phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire, en particulier lorsque la préparation est perfusée trop rapidement. Le phénobarbital ne doit pas être perfusé à une vitesse supérieure à 60 mg/min et les mesures de réanimation doivent être disponibles immédiatement.

La prudence est de rigueur lors de l'administration de barbituriques chez les enfants et les patients gériatriques; chez les enfants, ils peuvent provoquer une hyperactivité et une irritabilité et chez les personnes âgées des états d'agitation paradoxale et une confusion.

Les solutions de phénobarbital ont un pH élevé compris entre 8.5 et 10.5. L'application par voie i.v. peut entraîner une hypotension artérielle, un choc et une apnée. L'administration sous-cutanée peut provoquer des nécroses locales.

Le phénobarbital possède un potentiel de dépendance primaire, qui peut se développer déjà lors d'une application quotidienne durant quelques semaines et ne concerne pas seulement une prise abusive de doses particulièrement élevées, mais également l'administration de doses thérapeutiques.

Après une administration prolongée (au-delà d'une semaine), il faut arrêter le traitement par la solution injectable de Phenobarbital «Bichsel» en réduisant la dose progressivement. L'apparition transitoire d'éventuels phénomènes de sevrage doit être prise en compte.

Pendant le traitement, il faut renoncer à consommer de l'alcool.

Le phénobarbital peut être nocif pour le fœtus s'il est utilisé pendant la grossesse. Une exposition prénatale au phénobarbital peut augmenter d'environ 2 à 3 fois le risque de malformations congénitales (voir «Grossesse, allaitement»). Le phénobarbital ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer, à moins que les bénéfices ne l'emportent sur les risques après une évaluation minutieuse des autres options de traitement appropriées. Les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informées des risques potentiels pour le fœtus en cas de traitement par phénobarbital pendant la grossesse.

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être envisagé avant de commencer un traitement au phénobarbital afin d'exclure une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à 2 mois après la dernière dose. En raison de l'induction enzymatique, le phénobarbital peut entraîner un échec de l'effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Les femmes en âge de procréer doivent être invitées à utiliser d'autres méthodes de contraception (voir «Interactions» et «Grossesse, allaitement»).

Il faudrait conseiller aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter leur médecin au préalable afin d'obtenir des conseils appropriés et de discuter d'autres options de traitement appropriées avant la conception et avant l'arrêt de la contraception. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de contacter immédiatement leur médecin si elles tombent enceintes ou pensent l'être pendant leur traitement au phénobarbital.

Phenobarbital «Bichsel» contient de l'alcool. En raison de l'alcool utilisé comme solvant dans la solution injectable, il faut tenir compte des interactions avec des médicaments incompatibles avec l'alcool. Compte tenu de l'éventualité d'une photosensibilité (augmentation de la sensibilité à la lumière de la peau), éviter une exposition intense aux rayons du soleil.

Des cas de toxidermies potentiellement graves (le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET)) et de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie (syndrome DRESS) ont été rapportés en relation avec l'utilisation du phénobarbital. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces effets indésirables graves afin de pouvoir surveiller étroitement leur peau.

Le risque de survenue d'un SJS, d'un NET ou d'un syndrome DRESS est le plus élevé au cours des premières semaines de traitement. Si des signes ou des symptômes d'un SJS, d'un NET ou d'un syndrome DRESS apparaissent (par exemple une éruption cutanée progressive, souvent accompagnée de vésicules ou de lésions des muqueuses), le traitement par phénobarbital doit être arrêté. L'évolution du SJS, du NET et du syndrome DRESS est déterminée de manière décisive par le diagnostic précoce et l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects, c'est-à-dire que l'arrêt précoce améliore le pronostic.

Si un patient a développé un SJS, un NET ou un syndrome DRESS lors de la prise de phénobarbital, il ne doit plus jamais être traité par phénobarbital (voir «Effets indésirables»).

En cas d'absences et de myoclonies, le phénobarbital n'est pas efficace.

Interactions

Lors de l'administration simultanée d'autres médicaments à action centrale (certains psychotropes, narcotiques, analgésiques et somnifères, antihistaminiques) et d'alcool, le phénobarbital peut potentialiser leurs effets et leurs effets secondaires.

Le phénobarbital est un stimulateur enzymatique puissant des enzymes hépatiques et peut réduire l'effet de nombreux principes actifs en raison d'une dégradation accélérée (p.ex. anticoagulants oraux, corticoïdes, lamotrigine, hormones thyroïdiennes, doxycycline, chloramphénicol, antifongiques de type azolé, griséofulvine, contraceptifs oraux). Lors d'un traitement concomitant par felbamate et phénobarbital, la concentration plasmatique du phénobarbital peut être augmentée et celle de felbamate diminuée. L'acide valproïque potentialise l'effet et une partie des effets secondaires du phénobarbital (en augmentant la concentration sérique du phénobarbital), ce qui se traduit, notamment chez les enfants, par une fatigue accrue. En revanche, le phénobarbital diminue l'action de l'acide valproïque en accélérant son excrétion.

Les patients traités simultanément par valproate et phénobarbital doivent être surveillés afin de détecter tout signe d'hyperammoniémie. Dans la moitié des cas rapportés, l'hyperammoniémie est asymptomatique et ne se traduit pas nécessairement par une encéphalopathie clinique.

Les barbituriques sont connus pour potentialiser la toxicité du méthotrexate, et réduire l'effet des corticoïdes (glucocorticoïdes). La phénytoïne peut augmenter la concentration plasmatique du phénobarbital. Par ailleurs, le phénobarbital peut à la fois augmenter et réduire la concentration de phénytoïne.

En raison de l'alcool utilisé comme solvant dans la solution injectable, il faut considérer les interactions avec des médicaments incompatibles avec l'alcool.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception

Le phénobarbital ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer ou pendant la grossesse, à moins que les bénéfices potentiels ne l'emportent sur les risques, après avoir soigneusement évalué les autres méthodes de traitement appropriées.

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être envisagé avant le début du traitement par phénobarbital afin d'exclure une grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 2 mois après l'arrêt du traitement. En raison de ses propriétés d'inducteur enzymatique, le traitement par phénobarbital peut entraîner un échec de l'effet thérapeutique des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser d'autres méthodes de contraception pendant le traitement par phénobarbital, par exemple deux formes complémentaires de contraception, y compris une méthode barrière, un contraceptif oral contenant des doses plus élevées d'œstrogènes ou un dispositif intra-utérin non hormonal (voir «Interactions»).

Les femmes en âge de procréer doivent être pleinement informées du risque potentiel de dommages pour le fœtus en cas de traitement par phénobarbital pendant la grossesse, ainsi que de la nécessité de planifier une grossesse en conséquence.

Il est conseillé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter leur médecin au préalable afin d'obtenir un avis spécialisé et de discuter d'autres options de traitement appropriées avant la conception et l'arrêt de la contraception.

Le traitement antiépileptique doit être régulièrement réévalué, en particulier si une femme envisage une grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin si elles tombent enceintes ou pensent l'être pendant leur traitement au phénobarbital.

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques

Les femmes en âge de procréer qui suivent un traitement antiépileptique, et en particulier les femmes qui envisagent une grossesse, ainsi que les femmes enceintes, doivent recevoir l'avis d'un spécialiste concernant les risques potentiels pour le fœtus causés à la fois par les crises convulsives et par le traitement antiépileptique.

L'arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité, car il peut entraîner des crises convulsives qui peuvent avoir des conséquences graves pour la femme et l'enfant à naître.

Dans le traitement de l'épilepsie pendant la grossesse, la monothérapie est préférable dans la mesure du possible, car le risque de malformations congénitales augmente avec un traitement combiné.

Risque lié au phénobarbital

Le phénobarbital traverse la barrière placentaire. Les résultats des expériences animales (données de la littérature) ont montré une toxicité sur la reproduction chez les rongeurs (voir «Données précliniques»). Les données issues de méta-analyses et d'études d'observation ont montré un risque de malformations graves environ 2 à 3 fois plus élevé que le risque de base de malformations graves dans la population générale (2-3 %). Le risque dépend de la dose; cependant, aucune dose n'a été trouvée pour laquelle il n'y a pas de risque. La monothérapie par phénobarbital est associée à un risque accru de malformations congénitales graves, y compris les fentes labio-palatines et les malformations cardiovasculaires. D'autres malformations affectant différents systèmes corporels ont également été signalées, y compris des cas d'hypospadias, de caractéristiques faciales dysmorphiques, de malformations du tube neural, de dysmorphie craniofaciale (microcéphalie) et d'anomalies digitales.

Les données d'une étude rétrospective indiquent un risque accru pour les nourrissons nés trop petits pour l'âge gestationnel ou avec une longueur de corps réduite par rapport à la lamotrigine en monothérapie.

Des troubles du développement neurologique ont été rapportés chez des enfants exposés au phénobarbital pendant la grossesse. Les études sur le risque de troubles du développement neurologique chez les enfants exposés au phénobarbital pendant la grossesse ont donné des résultats contradictoires. Un tel risque ne peut pas être exclu. Des effets indésirables sur le développement neurologique ont également été rapportés dans des études précliniques (voir «Données précliniques»).

Le phénobarbital ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que les bénéfices potentiels ne l'emportent sur les risques, après avoir soigneusement évalué les autres méthodes de traitement appropriées.

Si, après un examen attentif des risques et des bénéfices, aucune autre option de traitement n'est envisageable, la dose efficace la plus faible de phénobarbital doit être utilisée.

La femme doit être informée de manière exhaustive des risques liés à l'utilisation du phénobarbital pendant la grossesse et elle doit comprendre ces risques.

Les patientes traitées par phénobarbital doivent prendre des préparations d'acide folique en quantité suffisante avant la conception et pendant la grossesse.

L'administration de vitamine D peut être nécessaire pour éviter l'ostéomalacie.

Tout au long de la grossesse, mais aussi dans la période postnatale, le traitement doit être surveillé attentivement (contrôles des taux sériques et EEG).

Nouveau-né

Des troubles de la coagulation ainsi que des complications hémorragiques chez le nouveau-né dans les premières 24 heures de vie ont été décrits, en particulier après la prise de phénobarbital au cours de la deuxième moitié de la grossesse. Pour éviter les complications hémorragiques, l'administration prophylactique de vitamine K (10-20 mg/24 heures pendant 1 mois avant l'accouchement) à la mère ou en post-partum au nouveau-né (1-10 mg en une injection intraveineuse) est nécessaire.

L'administration de barbituriques peu avant ou pendant l'accouchement peut entraîner une dépression respiratoire, une sédation, une hypotonie et des troubles de la succion chez le nouveau-né.

Comme le phénobarbital traverse le placenta, il faut s'attendre à des symptômes de sevrage (mouvements anormaux, succion insuffisante) chez le nouveau-né en cas de médication régulière au phénobarbital chez la mère.

Allaitement

Le phénobarbital passe dans le lait maternel où il atteint environ 40 % de sa concentration dans le plasma maternel. Compte tenu de la plus grande sensibilité de l'organisme de l'enfant, les quantités absorbées par le lait maternel peuvent entraîner une somnolence chez le nourrisson et, par conséquent, une prise de poids insuffisante pendant la période néonatale. L'allaitement maternel n'est donc pas recommandé. L'administration chronique de phénobarbital à la mère peut entraîner une dépendance chez le nouveau-né. En cas de sevrage rapide, le nourrisson nécessite une surveillance particulière. Des symptômes de sevrage peuvent survenir.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets du phénobarbital sur la fertilité chez l'homme. Des effets sur la fertilité ont été observés chez l'animal (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le phénobarbital provoque une forte sédation. Il faut renoncer à conduire des véhicules et à utiliser des machines sous le traitement par le phénobarbital.

Effets indésirables

très fréquent: > 10 %

fréquent: > 1 - < 10 %

occasionnel: > 0.1 - < 1 %

rare: > 0.01 - < 0.1 %

très rare: < 0.01 % et cas isolés.

Les effets secondaires suivants sont très fréquents: sédation excessive ainsi que fatigue (somnolence, abattement, obnubilation, temps de réaction prolongé), sensation de vertige, céphalées, troubles de la coordination des mouvements (ataxie), troubles cognitifs, confusion, trouble de la fonction sexuelle (diminution de la libido, impuissance). Le matin suivant l'administration de la soirée, des effets résiduels (difficultés de concentration, fatigue résiduelle) peuvent affecter le temps de réaction. Chez les enfants et les personnes âgées, des états d'agitation paradoxe peuvent survenir fréquemment.

Les symptômes suivants apparaissent occasionnellement: nausées, vomissements, constipation, troubles épigastriques ou réactions d'intolérance [fièvre, troubles de la fonction hépatique, hépatite, adénopathie, leucocytose (augmentation du nombre de globules blancs), lymphocytose, sensibilité accrue à la lumière (photosensibilité)] ainsi que des lésions hépatiques, rénales ou médullaires. De plus des cas occasionnels d'humeurs dépressives, de troubles circulatoires associés à une chute de la tension artérielle pouvant évoluer jusqu'à un choc et après un traitement de longue durée une perturbation de l'hématopoïèse (anémie mégaloblastique) sont possibles.

En raison d'une influence potentielle du métabolisme osseux, des contrôles réguliers sont recommandés. Un lien entre le traitement par des barbituriques et l'apparition occasionnelle de polyfibromatose (prolifération du tissu conjonctif) fait l'objet de discussions.

Dans de très rares cas, une maladie de Dupuytren se manifestant normalement des deux côtés, souvent associée à un épaississement des phalanges des doigts et une prolifération du tissu conjonctif sur la plante des pieds et une périarthrite scapulo-humérale («frozen shoulder») sont possibles.

Dans des cas isolés, on a observé une diminution de la concentration sérique des hormones thyroïdiennes, notamment lors d'une association avec d'autres antiépileptiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnellement: réactions allergiques, notamment cutanées, y compris réactions cutanées graves, par exemple dermatite exfoliative, érythème polymorphe, lupus érythémateux, syndrome de Lyell.

Très rares: réactions graves: Syndrome de Steven-Johnson (SJS), nécrolyse épidermique toxique (NET).

Non connu: hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systématiques (syndrome DRESS) (voir «Mises en garde et précautions»).

Des cas isolés de pemphigus vulgaire (affection cutanée sévère formant des vésicules) ont été rapportés.

Le phénobarbital peut provoquer une dépression respiratoire. Par ailleurs, on a observé une réduction de la concentration d'acide folique.

Sous le traitement par le phénobarbital, les enfants peuvent présenter des troubles du comportement, en particulier une hyperactivité.

La littérature évoque l'apparition de modifications de l'hémogramme sous le traitement par le phénobarbital, par exemple leucocytose, lymphocytose, leucopénie, agranulocytose ou thrombopénie (augmentation ou diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de plaquettes sanguines).

Un arrêt brusque du traitement à long terme peut provoquer un syndrome de sevrage.

Surdosage

Symptômes d'intoxication

Les principaux symptômes d'une intoxication par le phénobarbital sont une dépression du SNC allant d'une somnolence jusqu'à un coma, une dépression respiratoire et un arrêt circulatoire (vasodilatation et contractilité myocardique réduite). De plus, les symptômes suivants sont fréquents: ataxie, dysarthrie, diminution des réflexes tendineux, nystagmus, hypothermie et bulles (vésicules cutanées). Des complications telles qu'une pneumonie par aspiration et une rhabdomyolyse sont possibles.

Thérapie de l'intoxication

La procédure à suivre en cas d'intoxications aux barbituriques est la suivante: surveillance de la respiration, de la circulation, de l'état de conscience et de la température. En cas de besoin, traitement de soutien.

Après un surdosage oral, la principale mesure de décontamination consiste dans un lavage gastrique ou l'administration de charbon (1 g/kg) au cours de la première heure suivant le surdosage (attention risque d'aspiration chez le patient présentant des troubles de la conscience).

La mesure de décontamination secondaire consiste à augmenter l'élimination par l'administration répétée de charbon (0.5 g/kg de poids corporel par heure administrés toutes les 2-4 h, en surveillant régulièrement la motilité intestinale). En alternative ou en combinaison avec l'administration répétée de charbon, une alcalinisation de l'urine visant un pH de 8 augmente l'excrétion du phénobarbital.

Autres mesures: hémodialyse, hémoperfusion.

Propriétés/Effets

Code ATC

N03AA02

Le phénobarbital exerce un effet anti-convulsivant et, en fonction de la dose, sédatif à hypnotique. L'inhibition étendue sur les fonctions cérébrales est induite par le temps d'ouverture prolongé des canaux ioniques Cl au niveau des membranes neuronales postsynaptiques. L'hyperpolarisation de la membrane qui en résulte inhibe la conduction des impulsions nerveuses. La substance stimule les enzymes hépatiques microsomales et accélère ainsi la dégradation de nombreux médicaments, mais également de substances endogènes, par exemple de la bilirubine.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration i.m, l'absorption est pratiquement de 100 % et l'effet persiste environ 4 – 6 heures.

Après l'application i.v., l'effet intervient en l'espace de 5 minutes et atteint son maximum dans les 30 minutes.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 20 – 45 %. Le phénobarbital montre une longue demi-vie plasmatique de 2 – 6 jours. Le volume de distribution chez l'adulte est compris entre 0.66 et 0.88 l/kg et chez l'enfant entre 0.56 et 0.97 l/kg.

Métabolisme

Le phénobarbital est transformé en métabolites inactifs dans le foie par hydroxylation oxydative.

Elimination

25 % d'une dose sont éliminés sous forme inchangée dans les urines, 75 % sont éliminés par voie rénale sous forme de glucuro- et de sulfo-conjugués.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, l'élimination est sensiblement retardée, la dose administrée doit donc être réduite.

Cirrhose du foie

En cas de cirrhose du foie, la demi-vie plasmatique augmente à 4-8 jours. Une réaction alcaline de l'urine diminue la résorption tubulaire ce qui accélère l'élimination rénale (mesure de soutien en cas d'intoxication au phénobarbital).

Données précliniques

Il n'existe aucune donnée préclinique pertinente pour l'application de la préparation.

Toxicité pour la reproduction

Des études publiées ont rapporté des effets tératogènes (anomalies morphologies) chez des rongeurs exposés au phénobarbital. Des fentes labio-palatines sont systématiquement rapportées dans toutes les études précliniques, mais d'autres malformations (p.ex. hernie ombilicale, spina bifida, exencéphalie, omphalocèle et fusion des côtes) ont également été signalées dans certaines études ou chez certaines espèces.

Bien que les données des études publiées soient contradictoires, l'administration de phénobarbital à des rats/souris pendant la gestation ou au début de la période postnatale a été associée à des effets négatifs sur le développement neurologique, y compris des modifications de l'activité motrice, des capacités cognitives et de l'apprentissage. Les études toxicologiques de la reproduction chez la souris n'ont montré que des effets minimes jusqu'à 1500 ppm, tels qu'un allongement significatif du cycle et une diminution du poids des vésicules séminales.

Remarques particulières

Incompatibilités

Les solutions injectables Phenobarbital «Bichsel» ne doivent pas être mélangées avec d'autres solutions pour perfusion en raison du risque de précipitation.

Stabilité

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage

Conserver les ampoules à température ambiante (15 – 25 °C) et à l'abri de la lumière, dans l'emballage original.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La solution est destinée à une application unique et doit être utilisée immédiatement après l'ouverture de l'ampoule. D'éventuelles quantités restantes de la solution doivent être éliminées. Utiliser uniquement des solutions limpides.

Numéro d’autorisation

56469, 60489 (Swissmedic)

Présentation

Phénobarbital 2 % ampoules: 10 x 1 ml, 100 x 1 ml (B)

Phénobarbital 10 % ampoules: 10 x 2 ml, 100 x 2 ml (B).

Titulaire de l’autorisation

Laboratorium Dr. G. Bichsel AG

3800 Interlaken

Mise à jour de l’information

Septembre 2022